βアミロイド誘発性アルツハイマー病における神経炎症と酸化ストレスを水素が抑制

アルツハイマー症(AD)と活性酸素/慢性炎症の関係に関する研究が急速に進んでいます。
これは
・βアミロイドが沈着していても痴呆を発症しない場合がある
・脳の炎症反応を担う活性化ミクログリアの集積
・サイトカイン等の炎症惹起物質の発現増加
・Aβが、マクロファージからの炎症惹起物質産生を促進させる
・脂質の多い脳は酸化ストレスに弱い
・DHAが脳内に多い女性にAD患者が多い
・非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)を長期服用しているリウマチ 等の患者で、AD 発病のリスクが低いという疫学調査
・カテキンなどの抗酸化物質摂取がAD発症を抑制する疫学調査
といった多くの研究から導かれています。
そしてこの論文ではさらに深く掘り下げ、アミロイドβによってなぜ活性酸素や炎症が増加するかを示し、水素がこれらを抑制することによって、アルツハイマー病を抑制する仕組みについて書いています。
最近の水素論文にあるように、ここでも水素の作用は「JNK,NFκB」といった炎症性酵素の制御によるものだとしています。
これらによって活性酸素と炎症が関連づけられ、本来、防御システムとして働くはずの免疫-炎症システムを逸脱させ、連動して細胞や組織を損傷してゆく方向に変化させます。
そのきっかけとなるのが『継続的に放出される活性酸素』であり、その発生源として蓄積したアミロイドであるということなのかもしれません。
加齢によって蓄積するアミロイドに対し「その合成抑制と分解促進」という治療法の模索もありますが、これらは他の重要なタンパク質への影響もあり、困難を極めます。
しかし、そこから発生する活性酸素の抑制によって
*炎症の抑制
*神経変性の抑制
*その結果によるアルツハイマー症の抑制
を模索するほうが、近道であるように思います。
副作用のない水素がアルツハイマー病に対する「究極の対症療法」となる可能性も高いのではないかと考えています。医療法人社団医献会 辻クリニック
理事長 辻直樹
東京都千代田区麹町6-6-1長尾ビル8F(四ッ谷)
03-3221-2551
info@tsuji-c.jp

Hydrogen-rich saline reduces oxidative stress … [Neurosci Lett. 2011] – PubMed – NCBI
www.ncbi.nlm.nih.gov
PubMed comprises more than 23 million citations for biomedical literature from MEDLINE, life science journals, and online books. Citations may include links to…

リウマチ/膠原病など:感染以外の炎症が発生するメカニズムと水素の抗炎症作用

炎症は免疫反応の先に発生する自己防衛システムです。
本来、自身を守るはずの炎症反応ですが、老化/病気の発症原因となっているのは『原因不明の炎症発動/慢性炎症』です。なぜこのような炎症がはじまってしまうのか?について、多くの研究が行われてきました。
この論文はこれについて興味深い研究結果と言えます。細胞内の結晶やペプチドの凝集体が、さまざまな炎症性疾患につながります。
この凝集体形成のもとになる前駆体が、受容体CD36を介して自然免疫細胞を活性化して、炎症性メディエーターをつくらせることがわかったようです。
この結果は、CD36が自己炎症性疾患の治療標的になる可能性があることを示している。

リウマチなどの膠原病やアテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病、2型糖尿病などの炎症性疾患は、細胞内での結晶やペプチド原繊維の形成が引き金となると考えられています。
Kathryn Mooreたちは、低密度リポタンパク質(LDL)の酸化に応じて、細胞表面受容体の1つであるCD36が、2通りの情報伝達系を活性化することを明らかにしました。
CD36を発現する自然免疫細胞は、LDLとその積み荷であるコレステロールをとらえて内部に運び込みます。
そしてコレステロールが蓄積すると、結晶の形成と細胞内小胞の破壊が起こり、これがインフラマソームの活性化の引き金となるようです。
CD36は、他の受容体ともシグナル複合体を形成して、炎症遺伝子の発現を開始させます。
CD36を発現しないマウスは、高脂肪の餌を摂取しても、アテローム性動脈硬化症にはならないこともわかってきました。

ここで面白いのが『水素のCD36に対する作用』です。
他の論文になりますが(後でご紹介します)、水素はCD36をダウンレギュレートすることが解っています。
研究当初より、水素には『抗酸化作用』『抗炎症作用』『抗アレルギー作用』があることが示されていますが、水素が抗炎症作用を発揮するひとつの要因として、このCD36のダウンレギュレート作用があるのではないかと推測します。

http://www.nature.com/ni/journal/v14/n8/full/ni.2639.html
www.nature.com

水素はどの量で効く?

世界中で「水素の効果」に関する論文は発表されはじめ、その対象疾患も確実に増加しています。
効果が発表されればされるほど、関連商品が出回ってきますが、問題となってくるのは『どのくらいの量で効くの?』という疑問でしょう。そのひとつの指標となったのが、この論文ではないでしょうか。1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridinede (MTPT) という物質で強制的にパーキンソン病を発症させたマウスに水素水を与え、その効果を検討するという実験。

その結果、水素水投与により、MTPT処置によって起こるドーパミン神経の減少は有意に減少しました。
ここで面白いのが、その抑制効果は飽和水素水(濃度1.5ppm)と同程度に『0.08ppmの低濃度水素水でも認められた』という部分。

MTPT処理によりニグロイド体ドーパミン回路で上昇したDNA傷害のマーカーである8-OHdG、及び脂質過酸化 マーカーである4HNEも有意においても減少していました。

水素の作用は低濃度でも有効であるという結論には少々早いようではありますが、水素の効果は『濃度(量)・タイミング・期間』などが関連して作用を発揮する可能性も示唆されています。

当院においても、初期の頃は『徐々に水素濃度を上昇させれば効果も上昇するのでは?』と考えていましたが、一概にそうとは言えない結果が見受けられました。
・一回量
・投与回数
・投与期間
・持続投与とパルス投与
・投与方法(内服、注射、外用、吸入など)
・投与のタイミング
などによって、その効果も大きく変わってくる事も解ってきました。
このことは「水素摂取に指導」によって、効果が変化する可能性を示しています。

今後、投与方法についても多くの論文が提出されてくるものと考えています。

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Hydrogen in drinking water reduces dopaminergic neu… [PLoS One. 2009] – PubMed – NCBI

水素はアスリートのパフォーマンスを上げる

アスリートには「引退」が訪れます。
トップアスリートであればある程、ギリギリのポテンシャルで勝負をしているため、小さな変化が影響を与え、パフォーマンスの低下を実感するようです。
逆に、トップアスリートは「水素の改善効果」についても敏感に反応してくれます。
短時間の激しい運動に伴う筋収縮は、酸化ストレスを惹起し、これによって筋疲労や筋肉の損傷、炎症などをひきおこします。
水素水は酸化ストレスを軽減することが報告されており、この論文での試験においてはトップアスリートの急激な運動に対する水素水飲用の効果について検討しています。実験は、クロスオーバー方式で二重盲検試験にて実施しています。被験者には自転車エルゴメータを使用し70%最大酸素摂取量にて30分の運動負荷をかけ、その直後最大等速性膝伸展運動を100回繰り返す際のピークトルクや筋電図の周波数解析を行っています。<結果:急激な運動後>
乳酸の変化
水群:血液中の乳酸が有意に上昇
水素水群:上昇は統計学的に有意に軽減
ピークトルクの変化
水群:最大等速性膝伸展運動の反復で減少、筋疲労が示唆。
水素水群:HW群ではピークトルクの減少は軽度。
という興味深い結果であった。この研究結果は、当院での臨床結果と一致しており、高いパフォーマンスであればある程、同様の効果を『アスリート自身』が感じるようです。
また、アマチュア長距離選手やトライアスリートでも「筋疲労がなくなった」「タイムが縮まった」という声を多く聞きます。

これらの結果が、どのような作用(細胞への作用)によって発生するのかは、今後の研究が必要ですが、タイムの短縮だけでなく『故障の予防』『選手寿命の炎症』という意味でも重要な研究ではないかと考えています。

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Pilot study: Effects of drinking hydrogen-rich w… [Med Gas Res. 2012] – PubMed – NCBI
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PubMed comprises more than 23 million citations for biomedical literature from MEDLINE, life science journals, and online books. Citations may include links to…

水素の痴呆予防と改善効果

初期の水素の効果に関する論文は「水素の抗酸化作用による神経細胞保護作用」でしたが、最近はさらに深く掘り下げた機能に関する論文が多くなっています。
ここでは老化促進マウスに水素水を自由摂取させ、細胞レベルでその変化を観察しています。(飽和水素水です)そして、この論文においても、水素の作用として
*SOD酵素活性の増加
*Morris水迷路試験での学習・記憶能(空間認知能)の改善
*脳内セロトニンの上昇
をあげています。加えて興味深いのが『海馬組織であるCA1,CA3細胞密度の低下スピードが減少した』という部分です。
海馬は記憶・学習等に関与する脳神経部位であり、その細胞密度の低下は、痴呆の特徴的な組織学的変化と言われています。

どのような作用で(抗酸化作用もしくは酵素活性作用?)によるものかは今後の研究によりますが、神経密度低下による脳神経組織の萎縮を、水素が抑制する可能性は大変興味深いものです。

現代医学は「命を助けることはできても、麻痺や障害を改善することはできない(出来るものは少ない)」ということを理解すべきです。
・脳梗塞/くも膜下出血:麻痺は治せない
・心筋梗塞:生活(活動)制限は治せない
・糖尿病:食事制限は治せない
などが特徴的です。

予防は一見するとその効果を感じ難いものですが(症状がないので、改善もわからない)、各種検査によって『無自覚の変化』を見つけることが出来ます。
その『無自覚の変化』を改善してゆくことが「予防的治療」の大きな役割であるといえるでしょう。

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Drinking hydrogen water ameliorated cogn… [J Clin Biochem Nutr. 2010] – PubMed – NCBI

アルツハイマー病モデルラットに対する水素の記憶改善効果

アルツハイマー病は、現在世界中で患者数が増加し、社会問題化している。
アルツハイマーの発症原因には諸説あり、色々な方向から研究が行われていますが、『βアミロイド』もそのひとつです。βアミロイドはヒトのアルツハイマー病の主要原因因子として知られ、このβ-アミロイド(Aβ1-42)をS-D系ラットの脳血管弁内への投与により神経炎症、学習力・記憶能低下等を伴うアルツハイマー病モデルを作成し、それに対する水素の効果を調べています。

Aβ1-42投与後、14日間水素生理食塩水を5mg/kgを腹腔内に連投してその効果を検討しています。
生化学検査により酸化ストレスの産物であるマロンジアルデヒド(MDA)、IL-6およびTNF-αをそれぞれ測定ました。
さらに、Morris水迷路試験により記憶並びに運動機能を、LTPにより電気生理学的機能を、HNEとGFAPを免疫組織化学的に測定して酸化ストレスとグリア細胞活性をそれぞれ評価しています。

Aβ1-42投与後、脳組織中のMDA、IL-6、TNF-αは上昇しましたが、水素生理食塩水投与によりその濃度は抑制されました。
さらに、水素生理食塩水投与によりMorris水迷路試験による記憶能・運動機能は改善され、海馬中のLTPは促進され、あわせてHNEとGFAPは免疫組織化学的測定した結果それぞれ低下しました。

これは他の治療法と比べて画期的な結果であると考えられます。
ここで行った『水素生理食塩水の腹腔内投与』は、人間で言えば「静脈内注射」に相当するものですが、水素の特性から考えて、水素水の内服や水素発生サプリメントの内服であっても、十分な効果の可能性があると考えられます。

アルツハイマー症の原因がすべて「βアミロイド」とは言えませんが、少なくとも「アルツハイマーモデル」と考えられているラットで効果があったことは、アルツハイマー病予防/治療に向けた研究に、水素が加わったといことだと考えます。

治療に関するお問い合わせ/ご予約は下記まで
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これらの結果から、水素豊富生理食塩水投与によりAβ1-42で誘導された神経炎症と酸化ストレスは抑制されて記憶機能低下を改善する事が明らかになった。

http://image.sciencenet.cn/olddata/kexue.com.cn/upload/blog/file/2010/3/201036165523480534.pdf
image.sciencenet.cn

水素のメタボ改善効果:ピッツバーク大医療センター

メタボリックシンドロームは単なる肥満ではなく、『内蔵脂肪の増加に伴う肥満、インスリン抵抗性、高血圧、異脂肪症等を含む、心臓代謝危険因子を有することを特徴とする症候群』とされます。最近の研究により、その原因として「酸化ストレスとそれに伴う炎症(脂肪細胞の炎症)」が証明されつつあります。この論文(オープンパイロットスタディ)では、『0.55~0.65mMの水素水』を1.5~2ℓ/日:8週間飲んでいただき、各種検査を行ったところ
*生体SOD酵素:39%上昇
*TBARS(活性酸素によって生成する物質):43%減少
*HDLコレステロール(善玉):8%上昇
*総コレステロール/HDL比:13%減少
といった改善効果を認めました。

体重や血糖値といった「食事制限を必要とするデータ」に変化はありませんでした。
これは、摂取カロリーや糖質量の増加だけでなく「巨大化した脂肪細胞から分泌される炎症メディエーターや活性酸素を原因とする問題」に対して、有効性を認めたということです。

メタボリックシンドローム治療の本質は「食事制限:糖質と動物性脂肪/ω6脂肪酸を減らす」であることは間違いありません。
しかし、それによって炎症サイクルに入り込んだ状態を、水素によって改善することが、体脂肪(特に内蔵脂肪)を減らしやすくするという論文も存在します。

「食事制限+抗酸化+抗炎症」が「メタボ:肥満に伴う炎症性疾患」の治療の本質であり、それに水素(水素の抗酸化・抗炎症作用)が有効ということです。

水素治療に関するお問い合わせ
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Effectiveness of Hydrogen Rich Water on Antioxidant Status of Subjects with Potential Metabolic…

慢性関節リウマチに対する抗炎症治療剤としての水素治療

当院でも、水素治療(内服、点滴、関節注射)が関節疾患に有効であった症例が増加しています。
また、肩こりや腰痛といった炎症に対しても、有効性が認められてきています。
過去の論文にもありますが、炎症反応と活性酸素は連動して反応し、それぞれが増幅し合うことが問題であることが解っています。治療においては「ステロイド関節注射」のような即効性を求める方がいらっしゃいますが、そうではありません。
継続的な治療によって治療によって、徐々に炎症が治まり、痛みが引いてゆくイメージです。どのような病気でも「治療より予防が簡単」であるには違いはありません。「痛くなってから始める」より「痛くなる前に始める」が最良だと思っています。

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Molecular hydrogen: new antioxidant and anti-… [Curr Pharm Des. 2013] – PubMed – NCBI

活性酸素による関節炎増強作用と水素の保護作用

日本における「関節炎」の総患者数は120万人といわれ
*外来受診率:5位
*65歳以上の有病率:2位
*人工関節手術件数:膝:7万件/年、股関節:4万件/年
*要介護原因の20%(骨折と合わせて)
となっています。
これは「命を奪う疾患」ではなく「活動を奪う疾患」です。変形性関節症の原因は大きく
*生物学的要因:軟骨組織の変性と軟骨細胞死
*遺伝学的要因
*力学的要因:物理的不可による摩耗/変形
と考えられ、これらが複合的に加わることで発生すると考えられています。

予防的治療として重要視されているのが「生物学的要因」で
1:軟骨変性を止める
2:軟骨細胞を保護/維持する
が重要となってきます。

この原因として、最近注目を浴びているのが「活性酸素」です。
活性酸素は細胞が活動するうえで、必ず作られてしまいますが、加齢とともにその産生量が増加します。
変形性関節症の患者は、血管拡張物質である『NO:一酸化窒素』が関節内に増加していることが解っています。
このNOと細胞活動と加齢で増加した『SO:スーパーオキシド』が結合すると「ONOO:ペルオキシナノライト」という悪玉活性酸素が作られます。
また、加齢によって増加したSOの処理が追いつかず、関節内の重金属と反応して作られる『OH・:ヒドロキシラジカル』も増加します。

これら二つの活性酸素は、
*軟骨細胞の破壊
*軟骨組織の変性
*炎症反応の増強
といった関節の劣化の中心となる現象を引き起こします。

最近になって世界中で発表される論文では、変形性関節症の治療/予防のターゲットとして「活性酸素」をあげ、その抗酸化戦略が関節疾患の進行を食い止める可能性を示唆しています。
(各種論文はあどでご紹介します)

水素は「ヒドロキシラジカル/ペルオキシナノライトを共に除去できる抗酸化物質」です。
当院においても、長期的な水素の投与(内服/点滴/関節内注射)が「変形性関節症」や「慢性関節リウマチ」の間接障害(痛み)に有効である症例が増加しており、その投与方法についても、さらなる効果を上げるために研究が必要だと感じています。

変形性関節症に対する水素治療のお問い合わせ
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理事長 辻直樹
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写真: 【活性酸素による関節炎増強作用と水素の保護作用】</p>
<p>日本における「関節炎」の総患者数は120万人といわれ<br />
*外来受診率:5位<br />
*65歳以上の有病率:2位<br />
*人工関節手術件数:膝:7万件/年、股関節:4万件/年<br />
*要介護原因の20%(骨折と合わせて)<br />
となっています。<br />
これは「命を奪う疾患」ではなく「活動を奪う疾患」です。</p>
<p>変形性関節症の原因は大きく<br />
*生物学的要因:軟骨組織の変性と軟骨細胞死<br />
*遺伝学的要因<br />
*力学的要因:物理的不可による摩耗/変形<br />
と考えられ、これらが複合的に加わることで発生すると考えられています。</p>
<p>予防的治療として重要視されているのが「生物学的要因」で<br />
1:軟骨変性を止める<br />
2:軟骨細胞を保護/維持する<br />
が重要となってきます。</p>
<p>この原因として、最近注目を浴びているのが「活性酸素」です。<br />
活性酸素は細胞が活動するうえで、必ず作られてしまいますが、加齢とともにその産生量が増加します。<br />
変形性関節症の患者は、血管拡張物質である『NO:一酸化窒素』が関節内に増加していることが解っています。<br />
このNOと細胞活動と加齢で増加した『SO:スーパーオキシド』が結合すると「ONOO:ペルオキシナノライト」という悪玉活性酸素が作られます。<br />
また、加齢によって増加したSOの処理が追いつかず、関節内の重金属と反応して作られる『OH・:ヒドロキシラジカル』も増加します。</p>
<p>これら二つの活性酸素は、<br />
*軟骨細胞の破壊<br />
*軟骨組織の変性<br />
*炎症反応の増強<br />
といった関節の劣化の中心となる現象を引き起こします。</p>
<p>最近になって世界中で発表される論文では、変形性関節症の治療/予防のターゲットとして「活性酸素」をあげ、その抗酸化戦略が関節疾患の進行を食い止める可能性を示唆しています。<br />
(各種論文はあどでご紹介します)</p>
<p>水素は「ヒドロキシラジカル/ペルオキシナノライトを共に除去できる抗酸化物質」です。<br />
当院においても、長期的な水素の投与(内服/点滴/関節内注射)が「変形性関節症」や「慢性関節リウマチ」の間接障害(痛み)に有効である症例が増加しており、その投与方法についても、さらなる効果を上げるために研究が必要だと感じています。</p>
<p>変形性関節症に対する水素治療のお問い合わせ<br />
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ガン転移の抑制に関する最新論文

先程の論文にあるように、正常細胞が転移能を獲得し、がん細胞化するには、ミトコンドリアDNAの変異による部分が大きいことがわかってきました。この論文ではトランスミトコンドリアルサイブリッドによって、高転移能細胞と低転移能細胞のミトコンドリアの差を確認したところ、ミトコンドリアDNAのND6遺伝子の突然変異が、活性酸素の過剰産生によって転移能を獲得することを確認しました。
このことは、細胞の転移能獲得(ガン化)にはミトコンドリア遺伝子変異による活性酸素発生が大きく関わることを示しています。

また、この変異細胞は、加齢性疾患や耐糖能障害などにも大きく関与していることもわかった。

ガン治療に関しては、たとえ手術などですべて摘出し、ガンから生還できたとしても、『再発の可能性』『細胞レベルの転移の可能性』は払拭できず、その後の不安がつきまとうことが問題です。

正常細胞のガン化(転移能獲得)を抑制することができれば、治療後の予防治療はより積極的に行うことができます。
とくに『ミトコンドリア内の抗酸化治療』は、ガン化抑制にとって重要なアクションであると考えられます。

当然のことながら、水素は「ミトコンドリア内にもスムーズに侵入し、確実に活性酸素を除去できる物質」です。
当院でも、癌治療だけでなく「抗がん剤/放射線治療の副作用軽減」を目的に水素治療を利用していますが、もうひとつ『がん治療後の再発予防』という利用方法についても積極的に行なうつもりです。
「副作用がなく、安心して使える水素」だからこそ可能な治療ではないかと考えています。

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Regulation of metastasis; mitochondrial … [J Bioenerg Biomembr. 2012] – PubMed – NCBI
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